İlk kez 1866'da John Langdon Down tarafından tanımlanan Down sendromu, bireylerin bir yaşından fazla yaşayabildiği insanlardaki tek otozomal trizomi durumudur. Bu hastalık G grubu* kromozomlarından birisi olan kromozom 21'deki trizomi sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu durum Down sendromu veya trizomi 21 (47, +21) olarak da bilinir. Yaklaşık 800 canlı doğumda bir görülür.
[*büyüklüğüne ve sentromerlerinin yerine göre insan otozomal kromozomları yedi gruba ayrılır: A(1-3), B(4-5), C(6-12), D(13-15), E(16-18), F(19-20) ve G(21-22).]
Sendrom olarak belirlenen durumlarda tipik olarak birçok fenotipik özellik bulunur, ancak genelde sendromu taşıyan bir birey bunların bir kısmını ifade eder. Down sendromuna ait 12-14 karakteristik özellik vardır ama her bir birey bu özelliklerin ortalama 6-8 tanesini gösterir. Bununla beraber bu kişilerin fiziksel görünüşü birbirine şaşırtıcı bir benzerlik gösterir. Bu benzerliğin çoğu gözlerin kenarındaki epikantik katlanma*dan, tipik düz yüz ve yuvarlak baştan kaynaklanır. Ayrıca tipik olarak boyları kısadır. Ağzın açık kalmasına neden olan çıkık-kırışık dil, kısa-geniş eller-avuç içi ve özgün parmak izine sahip olabilirler. Fiziksel, psikomotor ve zihinsel gelişimleri geri kalmıştır ve kasları zayıftır. 50'sine kadar yaşayabilen bireyler bulunmasına rağmen genelde yaşamları kısadır.
[*Epikantik katlanma veya epikantus; üst göz kapağının, burundan kaşın iç kısmına kadar uzanan deri katlanmasıdır. Gözün iç köşesini kaplar ve bunu göze yatay bir görünüm vererek aşağıya doğru uzatır. Down sendromunun yanısıra, epicanthus Asya toplumlarının çoğunun gözlerinde görülen yaygın ve normal bir durumdur.]
Down sendromlu çocuklar solunum yolu hastalıklarına ve kalp malformasyonlarına yatkındır. Lösemi bu çocuklarda normal populasyona göre yaklaşık 15 kez daha fazla görülür. Ancak, itinalı bakım ve tıbbi tedavi ile ömürleri önemli ölçüde uzatılabilir. Down sendromlu yetişkin bireylerin ölüm nedeni çoğunlukla Alzheimer hastalığıdır. Bu hastalık normal populasyona göre bu bireylerde daha erken ortaya çıkar.
Bu trizomik durumun kökeni, çoğunlukla kromozom 21'in mayoz sırasındaki "ayrılmama" (nondisjunction) durumudur. Homolog kromozom çiftleri anafaz I ya da II'de ayrılamaz ve sonuçta dişi ya da erkek eşey hücrelerinde n+1 kromozom yapısı oluşur. Down sendromuna neden olan bu hataların yaklaşık %75'i mayoz I'deki "ayrılmama" durumuna atfedilir. Normal bir eşey hücresi ile döllenme sonucu trizomik durum ortaya çıkar.
Kromozom analizleri ilave kromozomların anneden ya da babadan gelebileceğini göstermekle birlikte 47, +21 trizominin kaynağı %95 oranında yumurtadır. Babadan ve anneden gelen homologların açıklıkla ayırt edilmesine olanak sağlayan, polimorfik markerları içeren yöntemler geliştirilmeden önce, bu sonucu destekleyen daha dolaylı bulgular Down sendromlu çocukların annelerinin yaşlarından ortaya çıkarılmıştır. Annenin yaşı arttıkça, Down sendromlu çocuk doğumunun sıklığı hızla artmaktadır. Anne yaşı 30 iken 1000'de 1 olan risk, 40 yaşındakiler için 10 kez artarak 100'de 1'e ulaşmaktadır. Anne yaşı 45 iken bu oran 50'de 1'e yükselmektedir. Dikkat çekici bir istatistiksel veri de annenin doğum yapma yaşı 45'i aştığında Down sendromlu çocuk doğurma olasılığında önemli bir artış olduğudur. Bu istatistiksel verilere rağmen şunu da vurgulamak gerekir ki, 35 yaşın altındaki kadınlar daha çok doğum yaptıkları için genelde Down sendromlu çocuk doğumlarında annelerin %50'sinin yaşı 35'in altındadır.
Down sendromuna büyük bir olasılıkla 35 ile 45 yaşları arasındaki kadınlarda yumurta oluşumu sırasında kromozomların ayrılmaması neden oluyor gibi görünse de bunun nedeni kesin olarak açık değildir. Şöyle bir gözlem geçerli olabilir; insanların dişilerinde, bütün yumurtalarda mayoz, fetal gelişim sırasında başlatılır. Homologlar arasında sinaps oluşmuş ve rekombinasyon başlatılmıştır. Yumurta gelişimi mayoz I'de durdurulmuştur. Böylece bütün ilkin oositler doğumla birlikte oluşur. Şu halde, ergenlik çağında yumurtlama başladığında, her yumurtlama döngüsünde, bir yumurtada mayoz yeniden başlar ve mayoz II'ye doğru devam eder. Yumurtlamadan sonra bu işlem bir kez daha durdurulur ve döllenme gerçekleşene kadar tamamlanmaz.
Bu gelişmenin sonucunda; bir sonraki, bir öncekine göre mayoz I'de bir ay daha fazla süre geçirmektedir. Sonuç olarak, 30-40 yaşlarındaki kadınlar, 10 ya da 20 yıl öncesine göre daha yaşlı ve mayozda daha uzun süre kalmış yumurta üretmektedir. Ancak, yumurta yaşının, Down sendromuna yol açan, yüksek insidanstaki ayrılmamanın nedeni olduğu konusunda doğrudan bir kanıt yoktur.
Bu istatistikler kadının doğurganlık yaşının geç olması durumunda ailelerin ciddi sorunlarla karşılaşabileceğine işaret etmektedir. Bu yaşlardaki hamileliklerde genetik danışmanlık alınması önerilir. Genetik danışmanlık, aileleri, hasta çocuk sahibi olma olasılığı ve Down sendromu hakkında bilgilendirmektedir. Hasta çocukların bazılarının bakımı özel kurumlarda yapılabilmektedir, bununla birlikte, diğer bazı bireyler de onları cesaretlendiren ev ortamı ve özel eğitimden ise daha iyi yararlanmaktadır. Ayrıca, bu çocukların sevgi dolu oldukları da bilinmektedir.
Genetik danışman, fetal hücrelerin alınıp kültürünün yapıldığı doğum öncesi tanı yöntemini önerebilir. Örnekleme, amniyosentez denen işlemle; amniyotik sıvıdan ya da korionik villus örneklemesi (CVS) olarak bilinen yöntemle plasentanın korionundan alınan fetal hücreler ile yapılabilir. En yeni yaklaşım, fetal hücreleri doğrudan annenin dolaşımından elde etmektir. Başarılı biçimde uygulandığı takdirde cenin için en az risk taşıyan bu yöntem tercih edilir. Cenin hücreleri elde edildikten sonra sitogenetik analiz ile karyotip tayini yapılır. Cenine Down sendromu tanısı konursa, ailelerin bebeğin kürtajla alınması yönünde seçenekleri oluşmaktadır. Bu tabii ki zor bir karardır ve meselenin dini ve ahlaki yönleri bulunmaktadır.
Down sendromu, kromozom 21'de, annenin ya da babanın mayoz esnasında homolog kromozomlarında ayrılma olmaması gibi rastgele bir hata sonucu ortaya çıktığından, kalıtımsal olması beklenmez. Ancak, nadir de olsa ailesel vakalar vardır. Bunlara ailesel Down sendromu denir ve kromozom 21'de translokasyon sonucu bir tip kromozomal bozukluk olarak ortaya çıkar.
________
Ailesel Down Sendromu
1959'dan beri yürütülen araştırmalar sonucunda, insanlarda çeşitli translokasyonlar saptanmıştır. Yaygın tiplerden biri olan Robertsonian translokasyonu ya da sentrik füzyonda, homolog olmayan iki akrosentrik kromozomun (13, 14, 15, 21 ve 22) kısa kollarının en ucunda kırıklar oluşmaktadır. Küçük asentrik parçacıklar kaybolurken, büyük kromozomal segmentler sentromerik bölgelerinden kaynaşarak daha büyük yeni submetasentrik ya da metasentrik kromozom oluştururlar. Bunlar, insanlarda en sık rastlanan kromozomal yeniden düzenlenmelerdir.Ailesel ya da kalıtsal Down sendromuna böyle bir translokasyon neden olmaktadır. Down sendromuna trizomi 21'in neden olduğu belirtilmişti. Trizomi 21, ebeveynlerden birinde, mayoz esnasında oluşan "ayrılmama" olayından kaynaklanmaktadır. Trizomi, Down sendromu vakalarının %95'inden sorumludur. Böyle durumlarda aynı ebeveynlerin ikinci bir Down sendromlu çocuğa sahip olma riski çok düşüktür. Ancak Down'lu çocuk sahibi olan ailelerin bir kısmında sendrom birkaç nesil yüksek sıklıkta görülür.Bu nadir vakalardaki ebeveynlerin ve sonraki kuşakların sitogenetik analizleri ailesel Down sendromunun nedenine açıklık getirmektedir. Analizler, ebeveynlerden birinde 14/21 D/G translokasyonunun olduğunu ortaya koymaktadır. Ebeveynlerden birinde G-grubu kromozom 21'in büyük bir bölümü translokasyonla D-grubu kromozom 14'ün bir ucuna taşınmaktadır. 45 kromozoma sahip olmasına rağmen bu birey fenotipik olarak normaldir.Mayozda, bireyin gametlerinin dörtte birinde kromozom 21'in iki kopyası bulunmaktadır. Biri normal kromozom ve diğeri büyük bir kısmı kromozom 14'e taşınmış olan kromozom. Böyle bir gamet standart haploid bir gametle döllenirse oluşan zigot 46 kromozoma sahiptir, ancak kromozom 21'in üç kopyası bulunmaktadır. Bu bireylerde Down sendromu görülür. Yaşamlarını sürdürmekte olan diğer çocuklarda ya standart diploid genom bulunur (translokasyona uğramamış) ya da ebeveynde olduğu gibi dengeli translokasyon durumu sözkonusudur. Her iki durumda da bireyler normal fenotipe sahiptir. Translokasyonlar hakkındaki bilgiler sayesinde genetikçiler, diploid kromozom sayısına sahip, ancak trizomik fenotip kalıtımı gösteren bireylerin ardındaki paradoksu çözmüşlerdir.45 kromozoma sahip, diploid genetik materyalin tümünü içermeyen taşıyıcının normal fenotip göstermesi ilginçtir. Translokasyon sırasında hem kromozom 14'den hem de 21'den ufak bir bölge kaybedilmiştir. Bunun nedeni, her iki kromozomun uçlarının birleşmeden önce kırılmış olmasıdır. Kırılan uçlar rRNA genlerinin birçok kopyasının bulunduğu kromozom bölgesidir. rRNA genlerinin %20'si eksik olmasına rağmen, taşıyıcı birey hastalıktan etkilenmemektedir.
Kaynak: Genetik Kavramlar (Concepts of Genetics 8th edition)
